Dante's Inferno está basado en la primera parte de La divina comedia de Dante Alighieri. El jugador controla a Dante, un veterano de la tercera cruzada, quien intenta alcanzar a su amada Beatriz y liberar su alma de Lucifer, quien necesita contraer nupcias con un alma destinada al cielo, para liberarse del infierno e intentar tomar el trono de Dios. Su búsqueda lleva a Dante a lidiar con entidades monstruosas a través de los nueve círculos del infierno para así poder salvar a Beatriz, enfrentando también sus propios pecados y crímenes de guerra.